Objawy kliniczne i biochemiczne niedoboru hialuronidazy czesc 4

Wewnątrzkomórkowa degradacja następuje po endocytozie, po której następuje trawienie hialuronidazą, lizosomalną endoglikozydazą, która rozszczepia wiązanie 1-.-4 N-acetyloheksosaminidu. Opisujemy pacjenta z niedoborem hialuronidazy mukopolisacharydowej. Oparliśmy nasze wnioski na następujących wnioskach: patologiczne magazynowanie mukopolisacharydu w lizosomach histiocytów i fibroblastów, znacznie podwyższone stężenie hialuronianu w osoczu oraz całkowity niedobór aktywności hialuronidazy w osoczu. Zmniejszenie aktywności hialuronidazy w osoczu u rodziców pacjenta iu dwóch jej dziadków, wraz z innymi danymi, wskazuje, że niedobór enzymu jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem genetycznym.
Głównymi nieprawidłowościami u naszego pacjenta były okołostawowe masy tkanki miękkiej składające się z guzkowych agregatów histiocytów, nabytego niskiego wzrostu i erozji panewki. Pierwsze z tych odkryć jest unikalne dla mukopolisacharydów, ale nie jest zaskakujące. Stężenia hialuronianu są szczególnie wysokie w płynie maziowym, a najwyższe stężenia hialuronianu w tkankach stałych występują w chrząstce i skórze.1 Ponadto, znaczna część katabolizmu hialuronianu w stawach występuje miejscowo.1,19 W konsekwencji utrata dużego mechanizmu katabolizmu hialuronianu, jego degradacja przez hialuronidazę może spowodować rozwój okołostawowych tkanek miękkich. Przewaga histiocytarna w tych miejscach może być wynikiem indukowanej przez hialuronian agregacji makrofagów. Znaczne wewnątrzkomórkowe przechowywanie substratu w makrofagach było prawdopodobnie spowodowane internalizacją hialuronianu za pośrednictwem receptora przez te komórki, w połączeniu z niedoborem enzymatycznym.4 , 21,22 Mniejszy udział fibroblastów (i skóry) i ewentualnie innych tkanek może wynikać z mniejszej skuteczności internalizacji hialuronianu, dostarczania hialuronianu do układu limfatycznego lub innych enzymatycznych lub nieenzymatycznych szlaków degradacji. 26
Niski wzrost pacjenta może być skutkiem upośledzenia funkcji chondrocytów z płytką wzrostową lub nieprawidłowych właściwości macierzy pozakomórkowej. Hialuronian jest internalizowany przez chondrocyty w procesie z udziałem receptorów27 i może, jeśli się akumuluje, powodować dysfunkcje tych komórek; wewnątrzkomórkową akumulację makromolekularnych substratów i wynikające z tego anormalności chondrocytów odnotowano w innych lizosomalnych zaburzeniach przechowywania.28,29 Hialuronian zmniejsza syntezę składników macierzy chrząstki szklistej przez chondrocyty i ich prekursory2,3 i współdziała z innymi składnikami macierzy.1,4 Nieprawidłowe stężenia hialuronianu mogą zmienić normalne biochemiczne i fizyczne interakcje między hialuronianem a innymi składnikami macierzy, a tym samym zmienić montaż i stabilność szkieletowej matrycy. Każdy z tych mechanizmów patofizjologicznych może spowodować niedobór wzrostu.
Ciekawe, że okołostawowe agregaty histiocytów powodowały erozję kości wykrytą tylko w panewce. Aktywowane makrofagi wydzielają różne cytokiny, które mogą stymulować lokalną aktywność osteoklastyczną30. Ich nagromadzenie w anatomicznie ścisłym stawie, takim jak staw biodrowy, w którym komórki znajdują się blisko kości, może wyjaśniać, dlaczego te stawy są jedynymi miejscami, w których kość występowały erozje.
Brak aktywności hialuronidazy, w połączeniu z ciągłą biosyntezą jej substratu, sugeruje, że pacjentka może być narażona na ryzyko powolnego postępu jej stanu Sukces egzogennego enzymu zastępczego u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1, 31 innym zaburzeniem spichrzania lizosomalnego, które głównie obejmuje układ siateczkowo-śródbłonkowy, sugeruje, że podawanie hialuronidazy może być odpowiednią formą leczenia.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Jesteśmy wdzięczni dr. James England, Richard I. Kelley, Elizabeth M. Prence, Jerry N. Thompson i Barbara Triggs-Raine za krytyczne oceny tej pracy; członkom Wydziału Genetyki Medycznej, Shriver Center for Mental Retardation, do wykonywania testów enzymów i metabolitów lizosomalnych; i do doktora Joe Alroy, New England Medical Center, za wykonanie elektroniczno-mikroskopowej analizy próbek pobranych z biopsji skóry.
Author Affiliations
Z Wydziału Genetyki Medycznej, Shriver Center for Mental Retardation, Waltham, Mass. (MRN, YW); oraz Oddziały Neurologii (MRN, MPS, KBS), Patologii (MRN, MPS, GRD, AER), Radiologii (DIR) i Ortopedii (MCG), Massachusetts General Hospital, Boston.
Zwróć się z prośbą o przedruk do dr. Natowicza z Wydziału Genetyki Medycznej, Shriver Center for Mental Retardation, 200 Trapelo Rd., Waltham, MA 02254.
[hasła pokrewne: ambrisentan, bimatoprost, agaricus ]
[więcej w: płyn lugola jak stosować, pływający stolec, pokrzywka fizykalna ]