Rodzinny zespół hipokalcemii z hiperkalciurią spowodowaną mutacjami w receptorze wyczuwającym wapń ad 6

Sugerujemy, że bezobjawowi pacjenci z rodzinną hipokalcemią hipokalcemiczną nie powinni rutynowo otrzymywać witaminy D; takie leczenie powinno być zarezerwowane dla pacjentów z objawami i podawane w celu nie przywrócenia normokalcemii, ale utrzymywania stężenia wapnia w surowicy wystarczającego do złagodzenia objawów. Rodzinna hipokalcemia hipokalcemiczna może być trudna do odróżnienia od niedoczynności przytarczyc na podstawie pomiarów parathormonu w surowicy i wapnia w moczu. Jednak identyfikacja mutacji w genie receptora wapniowego będzie pomocna w dokonaniu tego rozróżnienia i ułatwieniu wczesnego rozpoznania pacjentów z hipokalcemią hipokalcemiczną, ale mutacyjne zróżnicowanie genu17-22 powoduje, że badania przesiewowe na obecność tego zaburzenia są uciążliwe i czasochłonne. Zastosowanie techniki SSCP do szybkiego molekularnego genetycznego badania przesiewowego pozwoliło jak dotąd na wykrycie wszystkich mutacji w zewnątrzkomórkowej domenie receptora wykrywającego wapń, co sugeruje, że analiza SSCP powinna być pomocna w różnicowaniu rodzinnej hipokalcemii hipokalcemicznej od innych przyczyn hipokalcemii. Stwierdzenie hipokalcemii, która nie jest związana z niewykrywalnym lub bardzo niskim stężeniem parathormonu w surowicy i znacznie zmniejszonym wydalaniem wapnia z moczem, powinno sugerować rozpoznanie hipokalcemicznej hiperkalciurii, co można potwierdzić analizując mutacje w genie receptora wapniowego .
Badania nad ekspresją trzech zmutowanych receptorów wapniowych związanych z hipokalcemią wykazały przyrost funkcji, który doprowadził do przesunięcia w lewo stymulacji aktywowanej wapniem akumulacji fosforanu inozytolu. Jest to zgodne z aktywacją receptorów wykrywających wapń, co może być spowodowane albo zwiększonym powinowactwem do wapnia, albo większą podstawową aktywnością receptora.10 To z kolei hamowałoby wydzielanie parathormonu i zwiększało wydalanie wapnia z nerki. przy nieodpowiednio niskich poziomach wapnia w surowicy, prowadząc w ten sposób do stabilnej hipokalcemii; sytuacja ta jest odwrotnością tej w przypadku rodzinnej łagodnej hiperkalcemii, w której gruczoły przytarczyczne i nerki są oporne na zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, a tym samym zwiększają wydzielanie parathormonu i zmniejszają odpowiednio wydalanie wapnia z moczem w jakimkolwiek pozakomórkowym stężenie wapnia. Nie jest jednak znany mechanizm odpowiedzialny za hiperkalciurię i nefrokalcynozę, które występują podczas leczenia witaminą D u pacjentów z hiperkalcemią hiperkalcemiczną. Może to wynikać ze zmniejszenia reabsorpcji wapnia w nerkach z powodu zahamowania wydzielania parathormonu, gdy stężenie wapnia w surowicy zwiększa się w wyniku terapii witaminą D. Alternatywnie, może to odzwierciedlać wyższy stopień aktywacji zmutowanych receptorów wykrywających wapń w dystalnych kanalikach, które biorą udział w regulacji reabsorpcji wapnia w nerkach15,38 niż to, które występuje u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc, gdy ich stężenia wapnia w surowicy są zwiększone. Sytuacja ta kontrastuje z sytuacją w rodzinnej łagodnej hiperkalcemii, w której zmutowane receptory wykrywające wapń mają zmniejszoną funkcję, tak że indukowane hiperkalcemią zwiększenie wydalania wapnia z moczem jest znacznie zmniejszone, nawet po całkowitej paratyroidektomii.39,40 Ponadto, wielomocz i polidypsja rozwijają się przy normalnych stężeniach wapnia w surowicy u niektórych osób z hipokalcemią hipokalcemiczną, być może z powodu zwiększonej aktywności zmutowanych receptorów w kanale zbiorczym; Kontrastuje to także z rodzinną łagodną hiperkalcemią, w której hiperkalcemia nie zaburza zdolności koncentracji moczu. [41] Zatem połączone działanie hiperkalciurii i odwodnienia może powodować, że pacjenci z hipokalcemiczną hiperkalciurią są szczególnie podatni na nerkową neuropatię i zaburzenie czynności nerek.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Wspierane przez Medical Research Council, Wielka Brytania (Drs Pearce, Williamson i Thakker); Clinical Endocrinology Trust (Wielka Brytania) i Samuel Leonard Simpson Fellowship of Royal College of Physicians, Londyn (Dr Pearce); dotacje z US Public Health Service (DK41415, DK44588, DK48330 i DK46422); NPS Pharmaceuticals; oraz Fundację St Giles (Drs Kifor, Bai i Brown).
Jesteśmy wdzięczni Dr. F. Jewkes za skierowanie jednej rodziny i do dr JMS Pearce i Prof. OM Wrong za ich krytyczną lekturę rękopisu.
Author Affiliations
Z Rady ds. Badań Medycznych Molecular Endocrinology Group, Royal Postgraduate Medical School, London (SHSP, CW, RVT); Oddział Endokrynno-Nadciśnienia, Brigham i Szpital Kobiecy, Boston (SHSP, OK, MB, EMB); jednostki pediatryczne (MGC) i endokrynologiczne (PK-T.), Royal Victoria Infirmary, Newcastle upon Tyne, Wielka Brytania; Departament Medycyny, Manchester Royal Infirmary, Manchester, Wielka Brytania (MD); Departament Medycyny, University of Otago, Dunedin, Nowa Zelandia (NL-B.); oraz Królewski Szpital Dziecięcy w Melbourne, Victoria, Australia (DM, HP).
Prośby o przedruk do Dr. Thakkera z MRC Molecular Endocrinology Group, MRC Clinical Sciences Center, Collier Bldg., Royal Postgraduate Medical School, Hammersmith Hospital, DuCane Rd., London W12 0NN, United Kingdom.
[podobne: polyporus, hurtownia portfeli, prohormony ]
[patrz też: objawy tętniaka aorty brzusznej, prohormony, eos balsam do ust allegro ]